慢乙肝治療簡介
慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是重要的全球公共衛(wèi)生問題，2019年，全球有2.96億人患有慢性HBV感染，每年有150萬新發(fā)感染者。中國有約8600萬慢性乙肝感染者，每年有100萬新發(fā)感染者。乙肝相關(guān)肝硬化導(dǎo)致全球每年33.1萬人（27.9萬 - 39.2萬）死亡，乙肝相關(guān)肝癌導(dǎo)致19.2萬人（16.2萬 - 22.4萬）死亡。預(yù)估中國乙肝藥物市場有望在2024年和2030年分別達(dá)到648億人民幣和858億人民幣，乙肝藥物市場未來將維持在14 %左右的增速。
關(guān)于慢乙肝的治療，傳統(tǒng)藥物包括核苷（酸）類似物（NAs）和長效干擾素（PegIFN-α），但兩者對于HBsAg的清除率總體較低。經(jīng)過多年的探索，目前普遍認(rèn)為慢乙肝的功能性治愈需要三重機(jī)制，抑制HBV復(fù)制、降低HBsAg水平以及恢復(fù)耗竭的HBV特異性免疫功能。
然而，單藥治療無法覆蓋慢乙肝治療的三重機(jī)制，以NAs為代表的藥物具有良好的抑制HBV復(fù)制的能力，以siRNA和ASO為代表的藥物具有良好的抑制HBsAg能力，以PegIFN-α、PD-L1為代表的恢復(fù)免疫藥物顯示出對于優(yōu)勢人群功能性治愈的潛力。慢乙肝的新藥開發(fā)也面臨著功能性治愈率低和HBsAg清除后反彈的困境，如何提高持續(xù)性功能性治愈率是亟需解決的問題。
SA1211
SA1211是蘇州時安生物基于公司雙靶平臺技術(shù)，自主研發(fā)的抗HBV感染的GalNAc-siRNA產(chǎn)品，同時靶向HBV X基因和PD-L1 mRNA，實現(xiàn)SA011和SA012聯(lián)用的功能，覆蓋慢乙肝治療的三重機(jī)制：抑制HBV復(fù)制、降低HBsAg水平以及恢復(fù)耗竭的HBV特異性免疫功能。
非臨床藥效學(xué)研究顯示SA1211 Dimer分子具有快速降低HBsAg及DNA水平，80%的動物實現(xiàn)HBsAg及HBV DNA完全清除，且有高比例動物出現(xiàn)血清學(xué)轉(zhuǎn)換。
SA1211目前處于IND enabling階段，計劃2025年Q1開始IND中澳雙報申請，觀察SA1211在澳洲和中國健康志愿者中的安全性和藥代動力學(xué)特征，同時在中國慢乙肝患者進(jìn)行多次給藥的初步藥效學(xué)研究。
SA012
SA012是蘇州時安生物自主研發(fā)的抗HBV感染的GalNAc-siRNA產(chǎn)品，靶向肝細(xì)胞PD-L1 mRNA，有助于恢復(fù)HBV特異性獲得性免疫。和傳統(tǒng)抗PD-L1單克隆抗體治療慢乙肝相比，其具有獨(dú)特優(yōu)勢：1）靶向性更明確，SA012作用于肝細(xì)胞PD-L1，恢復(fù)耗竭的HBV特異性CD8+T細(xì)胞的功能，發(fā)揮抗病毒的作用； 2）療效更優(yōu)，SA012因良好的安全性，在臨床使用中可以提高給藥劑量，進(jìn)而保證足量且持久的療效； 3）安全性更好，SA012精準(zhǔn)的肝靶向性可以避免/降低全身性免疫副作用，提高患者依從性。
研究結(jié)果顯示SA012可實現(xiàn)行業(yè)最優(yōu)的HBsAg清除，且安全性良好。SA012單次給藥在人源化PD-1/PD-L1小鼠中有效且持續(xù)地清除HBsAg和HBV DNA。當(dāng)SA012與其他抗HBV藥物（如VIR-2218或Bepirovirsen）聯(lián)用時，觀察到顯著的協(xié)同作用，且整個研究過程中未觀察到病毒反彈。（相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2024 EASL poster）
時安生物獲得SA012 PCC分子，尋求合作開發(fā)。
SA011
SA011是蘇州時安生物自主研發(fā)的抗HBV感染的GalNAc-siRNA產(chǎn)品，靶向HBV X基因mRNA，沉默HBV轉(zhuǎn)錄本，包括HBsAg。非臨床研究顯示SA011安全性、抗HBV活性優(yōu)于Alnylam-HBV產(chǎn)品（VIR-2218），SA011單藥在AAV小鼠和轉(zhuǎn)基因小鼠均可實現(xiàn)部分動物的HBsAg清除和HBV DNA陰轉(zhuǎn)。
時安生物獲得SA011 PCC分子，尋求合作開發(fā)。
